Aminy aromatyczne
Wspominaliśmy już, że aminy aromatyczne stanowią ważną grupę wśród rakotwórczych związków chemicznych. Wiele z nich, jak się okazało, jest potencjalnie niebezpiecznych dla człowieka. Jeden z tych związków — 2-acetyloaminofluoren był już dawniej badany z powodu swych owadobójczych właściwości. Stwierdzono, że ma on wybitne działanie rakotwórcze, a obecnie jest stosowany w szerokim zakresie w badaniach doświadczalnych nad rakiem.
Jest to związek w wysokim stopniu rakotwórczy; podany szczurom w pokarmie wywołuje u nich raka w różnych narządach, głównie w wątrobie i w sutkach. Spostrzeżono, że rak powstaje przede wszystkim w narządach odległych od wrót wejścia, tj. od jamy ustnej. Nie powstawał on natomiast w skórze, nawet po wielokrotnym stosowaniu miejscowym, co nasunęło myśl, że aktywnymi czynnikami rakotwórczymi mogą być produkty rozpadu metabolicznego tych związków. Aby sprawdzić tę hipotezę, zainicjowano wszechstronne badania zmierzające do poznania różnych metabolitów, z których większość powstawała na drodze hydroksylacji. Istotę procesu stanowi zastąpienie atomów wodoru przez grupę hydroksylową. W ten bowiem sposób organizm przygotowuje zazwyczaj do wydalenia ciała obce, jak np. leki, czyniąc je rozpuszczalnymi w wodzie. Kiedy jednak zsyntetyzowano rozmaite metabolity i zbadano ich aktywność rakotwórczą, to okazało się, że związki hydroksylowane były w swej większości albo mniej aktywne niż związek macierzysty, albo — w wielu przypadkach — nawet zupełnie nieczynne. Takie spostrzeżenia wydają się potwierdzać pogląd, że hydroksylacja rakotwórczych związków chemicznych jest procesem przeznaczonym do ich unieczynniania i wydalania. W przebiegu dalszych badań odkryto, że pewien „nieoczekiwany" metabolit rakotwórczy związku chemicznego był również wydalany z moczem, przy czym grupa hydroksylowa znajdowała się przy atomie azotu, a nie przy którymkolwiek atomie węgla. Ten tak zwany związek N-hydroksylowy został później zsyntetyzowany w laboratorium i okazał się bardzo silny w swym działaniu rakotwórczym.
Od czasu tych przełomowych spostrzeżeń odkryto, że kilka innych rakotwórczych amin aromatycznych wytwarza również N-hydroksylowe metabolity i że każdy z tych syntetycznych związków ma spotęgowane właściwości rakotwórcze. Niektóre związki N-hydroksylowe przejawiały działanie rakotwórcze nawet u takich zwierząt, u których związek macierzysty nie wykazywał tej aktywności. Okazało się później, że te niewrażliwe zwierzęta nie mogły metabolizować amin aromatycznych do poziomu związków N-hydroksylowych.
Ze wszystkich wspomnianych spostrzeżeń wynikało jasno, że proces metaboliczny biorący udział w hydroksylowaniu atomu azotu jest zarazem procesem wzbudzającym w ustroju reakcję rakotwórczą na aminy aromatyczne. Zasadniczo proces ten nie różni się wiele od innego tzw. pierścieniowego metabolizmu hydroksylacji, który zazwyczaj prowadzi do utraty czynności rakotwórczych i prawdopodobnie wywodzi się z reakcji gospodarza zmierzającej do wydalenia z organizmu obcych ciał trujących. Mamy więc do czynienia z takim zaburzeniem procesu metabolicznego, które prowadzi raczej do uczynniania, niż do dezaktywizacji rakotwórczych związków chemicznych.
Związki nitrozowe:
W ostatnich latach zostały wykryte inne rodzaje rakotwórczych związków chemicznych, które wymagają metabolicznego przeistoczenia w formę czynną, by mogły wywołać nowotwory. Spośród tych substancji największe zainteresowanie wzbudzają tak zwane związki nitrozowe, zarówno ze stanowiska doświadczalnego, jak i ze względu na ich potencjalne znaczenie jako środowiskowych czynników rakotwórczych. Są to związki najprostsze spośród wszystkich znanych rakotwórczych związków chemicznych. Natomiast, jeśli ten związek jest podawany szczurom w dawce bardzo małej, aby zmniejszyć możliwość ostrego uszkodzenia wątroby, to w końcu rozwija się u tych zwierząt rak wątroby i nerek. Ważne jest również, że można wywołać raka już po jednej dawce tego środka chemicznego. Rak w ten sposób wywołany może ujawnić się dopiero po wielu miesiącach od chwili podania tej jednej dawki, choć jest wiadome, że dwumetylonitrozoamina ulega szybko
przemianie i może utrzymać się w stanie niezmienionym tylko w ciągu kilku godzin.
Inną ważną cechą nitrozoamin jest szeroki zakres działania, który jest prawdopodobnie szerszy, niż u wszystkich innych chemicznych związków rakotwórczych. Jakkolwiek badania doświadczalne prowadzono przeważnie na szczurach, to jednak rozmaite nitrozoaminy, które uzyskiwano przez wprowadzenie zmian w łańcuchach bocznych, działają rakotwórczo u licznych gatunków zwierząt, jak małpy i inne ssaki oraz ryby i ptaki. Ponadto nitrozoaminy wywołują nowotwory w wiciu narządach: w nerkach, płucach, przełyku, w pęcherzu moczowym, a nawet w mózgu.
Wspominaliśmy już, że związki nitrozowe ulegają szybko przemianom metabolicznym w organizmie. Przypuszcza się więc, że związki te nie są rakotwórcze same przez się, lecz że tę właściwość ma jakaś substancja, która powstaje w przebiegu rozpadu metabolicznego. Charakter tych pośrednich biologicznie czynnych metabolitów nie został dotychczas poznany dokładnie, ale została już ustalona kolejność reakcji zachodzących w procesie metabolizmu dwumetylonitrozoaminy. Z przeprowadzonych badań wynika, że — jak się wydaje — zasadniczym etapem metabolicznym w procesie rozpadu tego związku chemicznego jest powstanie produktu pośredniego, który utrzymuje się niezmiernie krótko z powodu swej znacznej nietrwałości. Taki wybitnie reaktywny metabolit jest jednak w stanie zmienić składniki komórkowe i wywołać tym samym stałe uszkodzenie wątroby, mogące ostatecznie doprowadzić do powstania nowotworu.
Niniejszy krótki zarys rozwoju współczesnych poglądów na Bechanizm działania chemicznych czynników rakotwórczych musiał być z konieczności przedstawiony w formie bardzo prostej, ponieważ wiele teorii jest opartych na skomplikowanych koncepcjach chemicznych.
Ważną cechą dobrze uwypukloną w obydwu przykładach było położenie nacisku na badanie metabolizmu związków rakotwórczych. Z tego postępowania rozwinęła się koncepcja
o roli tzw. reaktywnych rakotwórczych substancji pośrednich. Wszystko to stanowiło odejście od konwencjonalnego podejścia chemicznego i dążenie do stosowania nowych metod biochemicznych, zwłaszcza tych metod, które zostały opracowane dla identyfikowania niezmiernie drobnych cząstek metabolitów, z których większość jest bardzo nietrwała i z tego powodu trudna do wyosobnienia.
Koncepcja o działaniu reaktywnych metabolitów rakotwórczych jest obecnie dokładnie sprawdzana na różnorodnych chemicznych związkach rakotwórczych. Jest nadzieja, że ten kierunek, polegający na dążeniu do określania charakteru reaktywnych metabolitów rakotwórczych, pozwoli również poznać charakterystykę tych składników komórki, które uczestniczą w procesach przemiany złośliwej.
Biologia molekularna indukowania nowotworów:
Zarówno komórkowe, jak i molekularne mechanizmy wywoływania nowotworów przez związki chemiczne są wciąż jeszcze słabo poznane. Nic w tym dziwnego, gdyż wiele złożonych procesów, związanych z czynnościami prawidłowych komórki, rozumiemy także tylko częściowo. Panuje pogląd, że przemiana komórki prawidłowej w komórkę nowotworową jest zjawiskiem nieodwracalnym, bowiem prowadzi do rozwoju komórek mających nowe cechy wzrostu i nie poddających regulacyjnym mechanizmom ustroju. W związku z powyższym jest bardzo prawdopodobne, że ta zmiana pociąga za sobą w aparacie genetycznym komórki 'any, które są odpowiedzialne za prawidłowy rozwój i rozmnażanie się komórek. Te drobiny DNA mają długi „kręgosłup" zbudowany z wielokrotnie powtarzających się grup fosforanowych, pięciowęglowych cukrów (dezoksyryboza) oraz grup bocznych odchodzących w regularnych odstępach — zasad. Otóż właśnie ów ściśle określony porządek rozmieszczenia czterech zasad: guaniny, adeniny, cytozyny i tyminy działa jako matryca dostarczająca w postaci kodu szczegółowych informacji dla syntezy wielu tysięcy protein niezbędnych dla życia i czynności komórek.
Do wytłumaczenia procesu przemiany komórki prawidłowej w złośliwą przez chemiczne związki rakotwórcze były wysunięte dwie teorie. Pierwsza utrzymuje, że istota mechanizmu przemiany polega na bezpośrednim oddziaływaniu reaktywnego metabolitu rakotwórczego na kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) i w ten sposób następuje chemiczna modyfikacja DNA. Druga hipoteza przyjmuje, że pierwszym celem na który działa czynnik rakotwórczy, jest modyfikacja białek cyto-plazmy. Jakkolwiek nie jest jasne, w jaki sposób te zmiany w białkach cytoplazmy mogą sprawić, aby komórka mogła nabrać nowych, stałych cech dziedzicznych, to jednak w opinii wielu osób hipoteza ta odpowiada najlepiej spostrzeganym faktom.