IMMUNOLOGICZNE LECZENIE NOWOTWORÓW
Koncepcja leczenia nowotworów metodami immunologicznymi nie jest nowa. Paweł Ehrlich, pionier immunologii i chemioterapii. W owych wczesnych badaniach uzyskiwano często „wyleczenie" raka u zwierząt, jednak obecnie odmawia się ówczesnym badaniom jakiegokolwiek waloru naukowego, ze względu na niedoskonałość stosowanych metod badań doświadczalnych. Tak np. większość badaczy uznawała za wyleczone takie nowotwory, które były przeszczepiane na zdrowe zwierzę i przez nie odrzucane w podobny sposób, jak są odrzucane przeszczepy skóry. Wszystkie te prace wykonane w okresie, gdy nie były jeszcze znane podstawy nauki o immunologii przeszczepiania tkanek, stworzyły atmosferę całkowitego chaosu, a rozbudzone przedwcześnie nadzieje na możliwość wyleczenia nowotworu za pomocą szczepień zostały zastąpione całkowitym potępieniem takiego postępowania.
Bardziej naukowe podejście do zagadnień immunologicznego leczenia nowotworów stało się możliwe, gdy wyjaśniono zasady przeszczepiania tkanek i poznano podstawy chowu wsobnego różnych ras zwierząt doświadczalnych. Szczepy wsobne uzyskuje się na drodze żmudnej, pracochłonnej procedury kojarzenia braci z siostrami co najmniej przez dwadzieścia kolejnych pokoleń. Dopiero wówczas zwierzęta te mogą być uważane za kopie samych siebie, tak jak para identycznych jednojajowych ludzkich bliźniąt. W terminologii genetycznej są one określane mianem zwierząt izologicznych mających ten sam komplet antygenów transplantacyjnych (zgodność tkankowa), tak iż można wykonywać u nich wzajemne przeszczepianie skóry, podobnie jak u identycznych bliźniąt.
Swoiste antygeny nowotworowe:
Z chwilą, gdy stały się dostępne zwierzęta szczepów w osobnych, można było rozpocząć badania nad zagadnieniem, czy doświadczalnie wywołane nowotwory nabywają nowe antygeny, których nie mają normalne tkanki zwierzęcia. Aby zbadać tę sprawę, przeszczepiano zwierzętom tkankę sztucznie wywołanych nowotworów i to w taki sposób, aby komórki nowotworowe nie były zdolne rosnąć niepowstrzymanie, natomiast u gospodarza mogły powstać odczyny immunologiczne
przeciw domniemanemu antygenowi. Można to osiągnąć przez wszczepianie komórek nowotworowych pozbawionych możliwości niepohamowanego wzrostu za pomocą dużych dawek promieni X. Zazwyczaj wszczepiano napromienione komórki po kilka razy, aby zwiększyć odporność. Następnie zaszczepiano w ten sposób przygotowanym zwierzętom żywe komórki nowotworowe pochodzące z tej samej „linii" nowotworowej i zauważono, że w wielu przypadkach zwierzęta
„odrzucały" przeszczep nowotworu. Natomiast u zwierząt kontrolnych, które przygotowywano do przeszczepienia nowotworu przez uprzednie wszczepienie napromienionych komórek normalnych, przeszczepiony nowotwór przyjmował się i rozrastał. Można także użyć do badań komórki nowotworu unieczynnione w inny sposób, np. przeciwrakowymi związkami chemicznymi. Bardziej energiczne metody, jak np. podwyższona temperatura, unieczynniają zarówno komórki, jak i antyge-
ny, tak iż komórki potraktowane w ten sposób nie będą zdolne do wytwarzania odporności.
Inna prosta metoda, za pomocą której można wywołać odporność przeciwnowotworową polega na tym, iż wszczepiając zwierzęciu żywe komórki nowotworu pozwala się im rozrastać w ciągu wielu dni, a następnie wycina się rosnący guz
chirurgicznie. I w tym przypadku zwierzęta tak potraktowane odrzucą ponownie wszczepioną tkankę tego same-o nowotworu.
W ciągu minionej dekady wspomniane metody były stosowane w różnych badaniach nad immunologią wielu różnych rodzajów nowotworów wywołanych doświadczalnie i w większości przypadków, choć nie we wszystkich, udawało się wywołać u zwierząt różnego stopnia odporność. Sytuacja nie jest tu tak prosta, jak w wywołaniu odporności na choroby zakaźne. Należy więc podkreślić, że nie jest obecnie możliwe wytwarzanie takich szczepionek, które mogłyby służyć do uodporniania całych populacji ludzkich przeciw nowotworom.
Unikalny charakter antygenów nowotworowych:
Nowotwory wywołane rakotwórczymi związkami chemicznymi mają antygeny, które są w wysokim stopniu specyficzne i indywidualne. Oznacza to, że jeśli zwierzę jest uodpornione jedną z wymienionych metod przeciwko określonemu nowotworowi wywołanemu przez związek rakotwórczy , to uzyskana odporność chronić będzie to zwierzę jedynie przeciwko temu nowotworowi. Znaczy to, że inny nowotwór, wywołany tym samym związkiem rakotwórczym u zwierzęcia tej samej rasy i nie dający się odróżnić od Cl za pomocą zwykłych badań histopatologicznych, będzie się rozwijał równie dobrze u zwierząt uodpornionych przez Cl, jak i u zwierząt nie uodpornionych w ogóle. Udowodniono na przykład, że dwa nowotwory wywołane u jednego zwierzęcia przez wstrzyknięcie środka rakotwórczego do dwóch różnych części ciała zachowują się odmiennie pod względem immunologicznym, tak iż wywołanie odporności przeciwko jednemu z nich nie chroni zwierzęcia przed drugim. Te spostrzeżenia mają duże znaczenie dla rozważenia możliwości leczenia immunologicznego (immunoterapii) nowotworów u ludzi. Z różnych badań wynika, że nowotwory człowieka są wywołane w dużym odsetku — niektórzy są zdania, że aż w 80% — przez środki rakotwórcze. Oznacza to, że leczenie immunologiczne pacjenta byłoby możliwe tylko wtedy, gdyby do uodpornienia została użyta napromieniona tkanka nowotworowa pobrana z nowotworu usuniętego choremu chirurgicznie.
W przeciwieństwie do wybitnie indywidualnej swoistości antygenowej nowotworów wywołanych środkami chemicznymi, nowotwory wywołane przez wirusy mają antygeny wspólne.
Tak np. nowotwory u myszy mogą się rozwinąć w wielu narządach: w sutku, skórze, w kości w następstwie wszczepienia noworodkowi mysiemu wirusa polyoma. W tym wypadku każdy z tych genów może być łatwo odróżniony za pomocą zwykłych kryteriów patologicznych, natomiast uodpornienie zwierzęcia przeciwko jednemu z nich będzie go chroniło od prawie wszystkich innych typów nowotworu, wywołanych przez
ten sam wirus. W podobny sposób można wywołać białaczkę u myszy za pomocą licznych wirusów, np. tych, które zostały wykryte przez Moloneya, Rauschera i Grossa. W każdym przypadku odporność w stosunku do jednego typu białaczki będzie chroniła od innych jej typów wywołanych przez ten sam wirus, ale nie od białaczki wywołanej innymi wirusami.
Nie zostało dotychczas dowiedzione, że u ludzi mogą powstać nowotwory o etiologii wirusowej. Jednakże białaczka oraz inna szczególna postać nowotworu występująca u dzieci w Afryce są przypuszczalnie wywołane przez wirusy. W tych przypadkach istnieje możliwość, że każdy typ białaczki czy chłoniaka może mieć antygeny wspólne dla innych typów nowotworów, podobnie jak nowotwory zwierząt wywołane przez wirusy. Na podstawie tych rozważań wolno przypuszczać, że okaże się w końcu możliwe opracowanie bardziej ogólnej metody immunologicznego leczenia nowotworów.
Rozmieszczenie antygenów nowotworowych:
Większość nowotworów wywołanych przez wirusy ma specyficzne antygeny nowotworowe, choć mogą istnieć różnice ;W ich aktywności antygenowej. W przypadku nowotworów wywołanych chemicznie różnice w aktywności antygenowej są znacznie większe i wydaje się, że nie wszystkie rodzaje nowotworów mają swoiste antygeny. Np. wszystkie bez wyjątku raki wątroby wywołane u szczurów barwnikami aminoazowymi mają antygeny skutecznie wywołujące odporność. I przeciwnie: raki sutka i wątroby wywołane u szczurów przez inny środek rakotwórczy — 2-acetyloaminofluoren — tylko rzadko wykazują właściwości antygenowe. Nie wiemy dotychczas, jakie znaczenie mają te różnice antygenowości, choć zostało wysunięte przypuszczenie, że nowotwory rozwijające się powoli mogą w ciągu dłuższego czasu nie mieć specyficznych antygenów. Te spostrzeżenia mają swoją wagę, biorąc pod uwagę wielkie znaczenie badań doświadczalnych dla rozwiązywania zagadnień choroby nowotworowej u ludzi. Wskazują one bowiem, że dla doboru chorych do leczenia immunologicznego niezbędne są proste metody wykrywania specyficznych antygenów nowotworu.
Odporności immunologiczna pierwotnego nosiciela nowotworu:
Jakkolwiek większość badań immunologicznych dotyczyło nowotworów wywołanych doświadczalnie i przeszczepionych następnie na zwierzęta pochodzące z hodowli wsobnej, to podobne reakcje immunologiczne mogą być wykazane również u zwierząt z rakiem pierwotnym. Gdy, na przykład, usuniemy pierwotny mięsak u szczura, to przy próbie ponownego wszczepienia tego samego, nowotworu szczur go odrzuci. Tymczasem
K nowotwór ten będzie się doskonale rozwijał u nie leczonego,
zdrowego szczura. Stąd wniosek, że pierwszy gospodarz miał niejaką odporność na swego pierwotnego mięsaka, lecz nie była ona dość silna, by mogła spowodować jego odrzucenie. Tę nie dość skuteczną odporność można tłumaczyć różnymi przyczynami, które mogą zarazem wyjaśnić, dlaczego komórki nowotworowe o wyraźnie odmiennej antygenowości mogą się doskonale rozwijać w ustroju swego pierwszego gospodarza. Jedną z oczywistych przyczyn może być niedobór antygenu w komórce nowotworowej. Ilość antygenu nie wystarcza do wywołania odporności immunologicznej tak silnej, by mogła zabić wszystkie komórki nowotworu, które — jak wiemy — rozmnażają się prędzej niż komórki prawidłowe. Można ten stan porównać do sytuacji, w której zakażenie bakteryjne nie może być zwalczone wyłącznie przez odczyn immunologiczny ustroju. W takim wypadku zachodzi potrzeba posłużenia się dodatkowo innym" środkiem, np. antybiotykiem, aby zatrzymać rozplem bakterii do czasu, gdy ciała odpornościowe gospodarza będą zdolne zniszczyć bakterie. Niestety, większość czynników, które można użyć do zabicia komórek nowotworowych, jak np. radioterapia lub leki chemioterapeutyczne, wykazuje również zdolność hamowania odczynów immunologicznych. Z tego powodu niektóre leki pierwotnie uważane za leki przeciwnowotworowe, są obecnie stosowane wyłącznie dla celów immunosupresyjnych w przeszczepianiu narządów.
Innym czynnikiem, który wpływa na przeciwnowotworową odczynowość gospodarza skierowaną przeciwko antygenom komórek nowotworowych, jest działanie immunosupresyjne samego związku chemicznego, który wywołał nowotwór, ponieważ liczne związki rakotwórcze, jak np. węglowodory policykliczne wywierają także wpływ immunosupresyjny.
Inne czynniki, jak wiek i stan odżywienia gospodarza, mają również znaczenie w określaniu immunologicznej wydolności zwierząt. Wreszcie trzeba pamiętać, że w przypadkach, w których nowotwór był wywołany przez wirus u nowo narodzonych zwierząt albo w przypadkach, gdy czynnik wywołujący nowotwór jest w ciągu całego życia obecny w ustroju gospodarza (białaczka myszy), układ immunologiczny gospodarza jest stale poddawany wpływowi antygenów wirusowych, co w wyniku prowadzi do względnego ich tolerowania. Można przyrównać te zjawiska do uprzednio opisanej sytuacji, w której zaszczepienie komórek pobranych od dorosłych myszy określonej rasy nowo narodzonej myszy innej rasy czyni ją tolerancyjną wobec antygenów owych komórek.