W XX stuleciu zostały opanowane w dużej mierze choroby za­kaźne pochodzenia bakteryjnego. Wynalezione zostały sku­teczne sposoby ich leczenia, zwłaszcza za pomocą antybioty­ków i wprowadzone skuteczne metody zapobiegania, jak np. odosobnianie i uodpornianie. Spadek liczby osób umierających z powodu chorób zakaźnych przyczynił się zarazem do zwięk­szenia liczby osób zagrożonych ryzykiem zachorowania na no­wotwory. Ostatnimi czasy w niektórych populacjach 1 osoba na 3—4 zapada na nowotwory złośliwe, a 1 osoba na 5 umiera w następstwie tej choroby. Wzrost zachorowalności jest uwarunkowany przede wszyst­kim ogromnym zwiększeniem przeciętnej długości życia, co tak wyraźnie się uwidoczniło w ostatnich latach. Skuteczne opanowanie nowotworów będzie zadaniem blis­kiej przyszłości, ale już dzisiaj można wiele zrobić. Wszelkie rozważania dotyczące możliwości opanowania choroby mu­szą brać pod uwagę zarówno to, co nazywamy zapobiega­niem biernym, czyli unikanie znanych lub podejrzanych przy­czyn choroby, jak również możliwości zapobiegania czynne­go, czyli profilaktykę oraz opracowanie lepszych metod wcze­snego rozpoznawania i skutecznego leczenia zarówno zmian przednowotworowych, jak i nowotworu złośliwego już rozwi­niętego. Nie zawsze jest potrzebna dokładna znajomość etiologii cho­roby, aby mogły być podjęte skuteczne sposoby jej zwalcza­nia. Gdy Jenner szczepił ludzi przeciwko ospie szczepionką uzyskaną od chorych bydląt, na pewno nie wiedział, że obie choroby są wywołane przez wirusy tak bardzo do siebie po­dobne, że każdy z nich pozwalał uzyskać odporność przeciw chorobie wywołanej drugim wirusem. Jenner spostrzegł, że osoby, które chorowały na ospę bydlęcą, nigdy nie zapadały na ospę o ciężkim przebiegu; to spostrzeżenie skłoniło go do świadomego zakażania zdrowego człowieka wydzieliną cho­rych krów, aby zapobiec wystąpieniu ospy. W ten sposób uczy­nił Jenner wielki krok naprzód. Niestety nowotwory stwarzają zagadnienie o wiele bardziej kłopotliwe i złożone. Nie są one jedną chorobą, lecz wieloma różnymi chorobami, spowodowa­nymi przez różne czynniki, z których poznaliśmy dotychczas tylko niektóre. Niemniej jednak o niektórych rodzajach no­wotworów wiemy więcej niż o wielu chorobach nienowotworowych. Powstaniu niektórych nowotworów umiemy już zapo­biec, wiele innych wyleczyć, a w jeszcze innych przypadkach nowotworów trudności związane z leczeniem nie polegają na braku wiedzy, lecz na niemożności jej zastosowania. Ogromny zasób nagromadzonych informacji naukowych do­tyczących powstawania nowotworów i charakterystycznych właściwości komórek nowotworowych wydaje się zawiły i peł­ny sprzeczności. Można jednak przypuszczać, że pierwsza zmiana powstająca w komórce i zapoczątkowująca przemianę złośliwą jest zasadniczo jednakowa we wszystkich rodzajach nowotworów, lecz może być wywołana rozmaitymi czynnika­mi. Prawdopodobnie dochodzi w końcu do wspólnego mecha­nizmu rozwoju nowotworu, łączącego w sobie czynniki gene­tyczne, wirusowe, chemiczne i fizyczne, które prowadzą do powstania nowotworu. W chwili obecnej można i należy wszcząć przeciwnowotworowe postępowanie zapobiegawcze na podstawie praktycznego doświadczenia bez dokładnego poznania podstawowych mechanizmów jego rozwoju. Pierwotnej zmianie zapoczątkowującej przemianę złośliwą towarzyszą inne zmiany, które mogą prowadzić do błędnego wniosku, że są ściśle związane z przemianą złośliwą, choć są one w istocie tylko zjawiskami ubocznymi. Jednak w następ­stwie tych zmian ubocznych ustrój może uznać komórkę za obcego przybysza i dążyć do jej eliminowania. Wypowiadane były opinie, że zaburzenia w regulowaniu procesów rozrostu komórek, zwane nowotworem, nie mogą być zrozumiałe w ca­łej pełni, dopóki nie będą poznane dokładnie wszystkie szcze­góły normalnego procesu wzrostu komórek. Pogląd ten jest w pewnej mierze słuszny, ale nasza nieznajomość wszystkich mechanizmów regulujących wzrost prawidłowych komórek nie powinna służyć za pretekst usprawiedliwiający zaniechanie badań komórek nowotworowych in situ. Badania takie mogą niewątpliwie rzucić dużo światła na mechanizmy regulujące wzrost komórek. Mechanizmy ochronne, które ukształtowały się w ciągu ewo­lucji człowieka, aby bronić jego organizm przed wtargnięciem ciał obcych (antygenowych) łącznie z bakteriami i obcymi ko­mórkami, mogą się wywodzić z mechanizmów przeznaczonych pierwotnie do usuwania zboczeń we własnych komórkach. Komórki nowotworowe mogły utracić właściwe dla tkanek substancje lub antygeny i stać się niezależne od mechanizmów regulujących metabolizm. W ten sposób ustrój albo nie roz­poznaje już zagrożenia, jakie niesie nieopanowany wzrost no­wotworu, albo nie jest zdolny do uruchomienia przeciwdziała­jącej reakcji. Utrata swoistego dla danej tkanki antygenu mo­że powstać z zadziałania jakiegokolwiek spośród niezliczo­nych czynników. Istnieją dowody, że komórki limfatyczne są zdolne rozpoznawać zmiany antygenowe lub strukturalne i czynnie im przeciwdziałać lub je eliminować. Doświadczalne pobudzanie układów odpowiedzialnych za utrzymanie odpor­ności ustroju opóźnia rozwój sztucznie wywołanych lub prze­szczepionych nowotworów, zaś depresja tych układów sprzyja ich wzrostowi. Być może, mechanizm uczestniczący w usuwa­niu z organizmu tkanek przemieszczonych i starych jest po­dobny do tego, który wywiera wpływ na nowotwory mające wyraźnie nieprawidłowe antygeny. Interesującą właściwością komórek nowotworowych jest utrata wrażliwości na hamujący wpływ komórek sąsiednich. Również kontakt pomiędzy komórkami nowotworowymi by­wa często wadliwy; jest to zjawisko znane jako brak hamo­wania kontaktowego, a powstaje ono zapewne wskutek zmian, zachodzących na powierzchni komórek. Związkiem chemicznym wytwarzanym miejscowo, który ha­muje podział komórki jest tzw. chalone. Możliwe, że stężenie tej substancji ulega zmniejszeniu w komórkach nowotworo­wych, co ułatwia ich rozmnażanie się. Gdyby udało się wy­osobnić takie substancje, mogłyby być one użyte do leczenia, zwłaszcza że byłyby to substancje fizjologiczne, a więc praw­dopodobnie stosunkowo nietoksyczne. Większa podatność ko­mórek ektopicznych do przemiany złośliwej niż komórek pra­widłowo umiejscowionych wskazuje, że brak tkankowych czynników regulujących ma, być może, największe znaczenie dla powstawania nowotworu. Wyjaśnienie mechanizmów, za pomocą których organizmy wielokomórkowe rozpoznają i usuwają nieprawidłowe komór­ki i regulują wzrost komórek, stanowi jedno z najbardziej pil­nych zadań w badaniu nowotworów. Na początku liczne no­wotwory mają, jak się wydaje, tylko ograniczoną złośliwość; z biegiem czasu stają się bardziej złośliwe (bardziej oporne na działanie prawidłowych mechanizmów regulacyjnych). Nie­które nowotwory są w początkach swego istnienia wrażliwe na działanie hormonów, później stają się zupełnie odporne. Gdyby udało się nam poznać mechanizmy biologiczne prowa­dzące do tych uderzających przemian w komórce, to zbliżyli­byśmy się znacznie do wykrycia sposobów powstrzymania nie­ustannego automicznego wzrostu nowotworów. W jednym z poprzednich rozdziałów zostały już omówione poczynania, które powinny być podjęte, aby uchronić człowie­ka od znanych onkogennych wpływów środowiskowych. W ni­niejszym rozdziale będą przedstawione postępy, których moż­na oczekiwać w leczeniu nowotworów. Leczenie: Powszechnie przyjęte wypróbowane metody leczenia złośli­wych nowotworów polegają na leczeniu chirurgicznym, ra­dioterapii i chemioterapii. Zarówno leczenie chirurgiczne, jak i radioterapia, mogą prowadzić do wyleczenia w pomyślnych okolicznościach. Wyleczenie jest określeniem, którego należy używać oględnie w stosunku do nowotworów. Nie ma dotych­czas możliwości całkowicie pewnego stwierdzenia, że wszyst­kie komórki złośliwe zostały usunięte z ustroju którąkolwiek metodą leczenia, a wiemy również, że w niektórych posta­ciach nowotworów wznowy lub przerzuty mogą ujawniać się nawet po 15 lub 20 latach po pozornym wyleczeniu. Toteż po­jęcie „wyleczenie" sprowadza się do określenia odsetka pac­jentów, którzy po odbytym leczeniu nie wykazują żadnych klinicznych objawów choroby. Dla wygody mierzymy długość przeżycia w odstępach 5-letnich; mówimy zatem o wyleczeniu 5-letnim, 10-letnim, 15-letnim. Ogólnie przyjętym skutecznym postępowaniem klinicznym jest doszczętne usunięcie całej tkanki nowotworowej. Leczenie chirurgiczne: Współczesne postępy chirurgii i anestezjologii, reanimacji i postępowania pooperacyjnego sprawiły, że nawet wielkie zabiegi operacyjne stały się stosunkowo bezpieczne, tak iż ograniczenia w leczeniu nowotworów powstają obecnie raczej ze względów fizjopatologicznych niż anatomicznych. Rozwój chirurgicznego leczenia będzie w przyszłości polegał przede wszystkim na zastępowaniu dotkniętych nowotworem narzą­dów. Radioterapia: Wyniki lecznicze radioterapii zależą przede wszystkim od jej zdolności niszczenia komórek nowotworowych in situ. Znacz­ne postępy natury technicznej pozwoliły zastosować w wybra­nych przypadkach takie dawki promieni, które wystarczają do zabicia komórek nowotworowych bez niedopuszczalnego uszkodzenia skóry, kości i okolicznych tkanek. Wyleczenie osiąga się z reguły w nowotworach skóry, jąder i w chorobie Hodgkina, lecz, niestety, znacznie rzadziej w innych nowo­tworach złośliwych. Fakt, że nie mamy dotychczas sposobu wykrywania nie­wielkiej liczby komórek nowotworowych oznacza, że choroba mogła już rozprzestrzenić się poza swą pierwotną siedzibą i z tego powodu nie może już być wyleczona za pomocą chi­rurgii i radioterapii. W takich przypadkach, jeśli rokują moż­liwość wyleczenia, stosuje się leczenie środkami chemicznymi w skojarzeniu z leczeniem operacyjnym lub radioterapią. Wyraża się nadzieję, że taki sposób leczenia obej­mującego cały ustrój bądź zniszczy, bądź znacznie zmniejszy liczbę wszystkich komórek złośliwych, które wydostały się poza obręb pierwotnego guza i, być może, zginie tak znaczna ilość tych komórek, że pozostałe zostaną zniszczone przez wła­sne mechanizmy obronne ustroju. Przykładem guza, gdzie moż­na zastosować leczenie skojarzone (chemioterapia, operacja, radioterapia), jest guz Wilmsa i neuioblastoma. Także w cho­robie Hodgkina można uczynić rokowanie znacznie pomyślniejsze przez dołączenie chemioterapii do leczenia radiolo­gicznego, a w raku sutka przez skojarzenie leczenia chirur­gicznego z chemioterapią. Chemioterapia: Leczenie nowotworów za pomocą wyłącznego stosowania środków chemicznych nie doprowadziło dotychczas do wyle­czenia nowotworów złośliwych, z wyjątkiem niektórych rzad­ko spostrzeganych. W znacznej większości przypadków sto­suje się chemioterapię w przypadkach nowotworu złośliwego nieoperacyjnego, nieuleczalnego, rozsianego. Niestety obecnie dostępne środki (leki) tylko wyjątkowo są zdolne zniszczyć każdą znajdującą się w ustroju komórkę nowotworową. Nato­miast działanie uboczne tych środków bywa często tak niepo­myślne, że ogranicza w znacznym stopniu możliwość stosowa­nia większych dawek. Jednakże właśnie w dziedzinie zachowawczego leczenia no­wotworów zostały osiągnięte najbardziej pasjonujące postępy. Dotychczas nie znano leku, który mógłby wybiórczo niszczyć komórki nowotworowe. Nieuchronnie ulegały również uszko­dzeniu tkanki prawidłowe. Najbardziej wrażliwe są takie tkan­ki, których komórki ulegają często podziałowi, jak szpik (pre­kursory krwinek czerwonych i białych), błona śluzowa prze­wodu pokarmowego, komórki płciowe. Postęp w leczeniu nowotworów za pomocą związków che­micznych odbywa się na dwóch drogach: przez syntetyzo­wanie nowych leków, wykazujących działanie przeciwnowotworowe: przez udoskonalenie metod stosowania leków bę­dących już w użyciu. Wydaje się, że najbardziej fascynującym i doniosłym odkryciem ostatnich lat było wykazanie działa­nia enzymu asparaginazy na komórki niektórych nowotworów. Nowotwory wrażliwe na działanie tego enzymu tracą zdolność syntetyzowania aminokwasu zwanego asparaginą. Istnieje przypuszczenie, że ten enzym wyczerpuje zasoby asparaginy w ustroju i w ten sposób pozbawia komórkę nowotworową ważnego metabolitu. To epokowe odkrycie dostarczyło po raz pierwszy przekonywającego dowodu na to, że między komór­ką prawidłową a komórką nowotworową istnieje istotna bio­chemiczna różnica jakościowa. Prawidłowe komórki mają zdolność syntetyzowania asparaginy z prostych prekursorów, natomiast komórki nowotworowe są pozbawione tej zdolności. W ten sposób podawanie tego enzymu zapobiega wzrostowi komórek nowotworowych, lecz nie zaburza podziału komórek prawidłowych. Rozwój przemysłowej produkcji asparaginazy znajduje się obecnie na tym samym poziomie, w jakim znajdowała się pro­dukcja penicyliny we wczesnych latach czterdziestych. Cena leku jest bardzo wysoka, podaż mała, a ponadto, jak należało oczekiwać, lek nie jest należycie oczyszczony. Stosujemy więc ten lek w dawkach niewielkich nie tylko z powodu ograniczo­nej podaży, ale i ze względu na niekorzystne działanie ubocz­ne. Enzym ten, wytwarzany w przemyśle z bakterii, działa jak obce białko, co może prowadzić do uczulenia. W tych daw­kach, w jakich lek jest obecnie podawany, jego pozytywne działanie jest bardzo ograniczone. Jedynymi nowotworami, które wykazują niejaką wrażliwość, są niektóre postacie bia­łaczki u dzieci. Niestety, wykazano już z całą pewnością, że nie można oczekiwać, aby enzym ten mógł zniweczyć całko­wicie jakikolwiek nowotwór u dorosłego człowieka. Z drugiej strony, można sądzić, że już obecnie można uzy­skać lepsze wyniki dzięki lepszym metodom stosowania do­stępnych środków przeciwnowotworowych, które działają za­równo na komórki normalne, jak i na złośliwe. Dla zwięk­szenia odsetka dobrych wyników leczniczych od dziesiątków lat poszukiwano metod, które pozwoliłyby wzmagać powino­wactwo tych środków do komórek nowotworowych. Badania dotyczą raczej różnic ilościowych niż jakościowych, np. zwięk­szenia ilości nieswoistych enzymów, różnicy stopnia kwaso­wości czy zasadowości tkanek. Niestety, mimo dokładniejsze­go oczyszczania antymitotyczne leki cytostatyczne (tj. sub­stancje alkilujące, antymetabolity i antybiotyki) zachowują nadal tak silne działanie toksyczne na komórki prawidłowe, że mogą być podawane bezpiecznie tylko w małych dawkach. Ogólnie wiemy jednak, że im większa jest dawka tolerowana przez organizm, tym silniejsze działanie przeciwnowotworowe. Dąży się więc do maksymalnego uszkodzenia tkanki nowotwo­rowej, aby w ostatecznym wyniku uzyskać jej całkowite zni­szczenie. Problemy kliniczne, które wiąże się z tym leczeniem, są ogromne. W dalszym ciągu nie wolno jeszcze stosować wielkich dawek leków cytotoksycznych, ponieważ ich działa­nie toksyczne się kumuluje. Podejmowane są próby ominięcia ograniczeń przez kojarze­nie różnych leków lub zmienianie czasu podawania i odstępu między cyklami leczenia. Różne rodzaje leków cytotoksycznych mają rozmaite działanie biochemiczne i z tego powodu dają odmienne efekty lecznicze i toksyczne. Można więc nie­które leki kojarzyć ze sobą, aby zwiększyć działanie przeciw­nowotworowe, nie wzmagając jednocześnie działania toksycz­nego. Działanie skojarzonych leków jest raczej synergistyczne, a nie sumaryczne. Największe sukcesy osiągnięto w lecze­niu ostrej białaczki limfatycznej, choroby Hodgkina i niektó­rych nowotworów jądra, stosując 3, 4 lub 5 leków w różnych zestawieniach. Te metody leczenia zawdzięczają swe powodze­nie przede wszystkim niezwykle starannemu pielęgnowaniu chorych i wręcz drobiazgowemu leczeniu podtrzymującemu, okresowemu przetaczaniu krwinek płytkowych i ochronie przed zakażeniem, posuniętej niekiedy aż do izolowania cho­rych w osobnych pomieszczeniach. Nie ulega jednak wątpli­wości, że w ogromnej większości nowotworów leczonych obec­nie istniejącymi lekami w pełnych dawkach i w różnych ze­stawieniach znaczny odsetek komórek nowotworowych pozo­staje przy życiu. Nie udaje się więc uzyskać nawet w przybli­żeniu możliwości trwałego wyleczenia. Wyjątek w tym wzglę­dzie stanowią kosmówczak złośliwy, guz Burkitta i niektóre nowotwory u małych dzieci, np. neuroblastoma i guz Wilmsa. Leki przeciwnowotworowe działają z reguły na komórki je­dynie w okresie ich podziału. Każda komórka, która podczas leczenia nie znajdowała się w okresie podziału, pozostaje nie­naruszona. Z tego powodu jest sprawą ważną poznać dokład­nie zachowanie się komórek nowotworowych. Niestety, nawet dzisiaj nie mamy jeszcze dokładnych metod oceny rozrostu nowotworów. Szybkość, z jaką komórki się mnożą, może być zmierzona, ale nie jest dotychczas możliwe zmierzenie znisz­czeń, jakie powstają w nowotworze na skutek obumierania komórek. Niezmiernie ważne jest rozeznanie się w stosunku, jaki zachodzi pomiędzy częstością podziału komórek prawidło­wych a komórek nowotworowych, jeżeli zamierzamy stosować leki, które mają zdolność hamowania mitozy u obydwu rodza­jów komórek. Jeżeli komórki prawidłowe dzielą się częściej niż komórki nowotworowe, wtedy po odbyciu kuracji lekami cytotoksycznymi komórki prawidłowe szybko ulegną odnowie. Właściwe rozłożenie cyklów leczenia pozwoliłoby zmniejszać stopniowo liczbę komórek nowotworowych, podczas gdy przer­wy między cyklami leczenia mogą być dostatecznie długie, by komórki prawidłowe mogły odzyskać stan prawidłowy, jeże­li — rzecz jasna — różnica czasu podwajania się obydwu ro­dzajów komórek jest znaczna. Wtedy, biorąc sprawę teoretycz­nie, nie zachodziłaby potrzeba skracania kolejnych cyklów leczenia w obawie przed kumulowaniem się toksycznych usz­kodzeń komórek prawidłowych. Taka jest obecnie zasada, we­dług której ustala się cykle leczenia środkami cytostatyczny­mi i którą stosuje się powszechnie w leczeniu ostrej białaczki 189 limfatycznej, kosmówczaka i choroby Hodgkina. Z chwilą uzy­skania remisji stosuje się dalsze cykle leczenia, choć pacjent czuje się dobrze i jest pozornie wolny od choroby. Już obec­nie u dzieci leczonych z powodu ostrej białaczki remisje trwa­jące 3, 4 i więcej lat nie są zjawiskiem niezwykłym i jest na­dzieja, że za pomocą asparaginazy można będzie uzyskać na­wet jeszcze dłuższe remisje. Jeżeli. okaże się możliwe osiąg­nięcie regularnych remisji pięcioletnich, wtedy powstanie real­na możliwość całkowitego wyleczenia pewnego odsetka tych dzieci. Z dotychczas uzyskanych wyników można wnioskować, że spośród dzieci, które żyją dłużej niż 5 lat, połowa ma szan­sę przeżycia 10 lat, co jest naprawdę interesującą perspekty­wą. W przeciwieństwie do zwykłego zjawiska, że komórki no­wotworowe ulegają rzadziej podziałowi niż komórki zdrowe, zdarza się niekiedy, że mogą one dzielić się częściej. W takim wypadku, rzecz jasna, można oczekiwać, że nowotwór odnowi się prędzej, zanim komórki normalne odzyskają stan na tyle prawidłowy, aby można było przystąpić do następnego cyklu leczenia. Trucizny przeciwmitotyczne i antymetabolity uszka­dzają komórki tylko podczas mitozy, więc jednym z możli­wych sposobów postępowania leczniczego byłoby wystawienie komórki nowotworowej na działanie leku na czas tak długi, aby uszkodzić wielką ich część, ale zarazem na czas dostatecz­nie krótki, by nie uszkodzić większości zdrowych komórek. Z tego wynika, że im dłużej trwa leczenie, tym lepiej. Aby le­czenie było najbardziej skuteczne, musi ono trwać co najmniej tak długo, jak długi jest czas upływający pomiędzy kolejnymi podziałami komórek nowotworowych. W tym czasie, biorąc rzecz teoretycznie, każda komórka nowotworu musiałaby ulec mitozie i być poddana cytotoksycznemu działaniu leku. Dalsze doskonalenie postępowania polegałoby na stosowa­niu takiego leku, który dawałby możność zatrzymania komór­ki prawidłowej i komórki złośliwej w dowolnej fazie cyklu komórkowego. Podział komórek mógłby być wznowiony za pomocą odpowiedniego antidotum. Gdyby się okazało, że po­dział prawidłowych i złośliwych komórek odbywa się cyklicz­nie, a terminy cyklów znacznie się różnią, to byłoby możliwe dobieranie takiego czasu dla leczenia, aby w przebiegu cyklu leczenia komórki złośliwe uległy zniszczeniu, a komórki pra­widłowe zostały oszczędzone. Istnieje więc bardzo pilna po­trzeba dokładnego poznania cyklów życiowych zarówno róż­nego rodzaju komórek prawidłowych, jak i komórek nowotworowych. Dopóki nauka nie dostarczy odpowiednich infor­macji dla ustalenia logicznych podstaw do leczenia, dopóty nie można oczekiwać, aby leki cytotoksyczne mogły rozwinąć całkowicie swój potencjał.