Różne środki, znane pod zbiorczą nazwą antymetabolitów, zakłócają w pewnym stadium proces wytwarzania nukleotydów i w ten sposób nie dopuszczają do wytwarzania tej nadwyżki; DNA, która jest potrzebna, aby mógł się odbyć podział ko­mórki. Swe działanie hamujące wywierają antymetabolity dzięki temu, że budowa ich jest podobna do niektórych drobin prekursorów (znanych pod nazwą metabolitów), które zostały wytworzono przez enzymy, aby służyły do budowy poszczegól­nych nukleotydów. Antymetabolit jest łatwo przyjmowany przez enzym, ponieważ jest bardzo podobny do prawidłowego metabolitu. Jednak enzym nie może go przekształcić w pożą­dany prawidłowy związek z powodu nieznacznej różnicy w je­go strukturze, wobec czego antymetabolit pozostaje nadal związany z enzymem. Wskutek tego enzym nie jest zdol­ny wykonywać swych czynności. Jeżeli zaś nastąpi unieczynnienie enzymów, produkcja drobin przez nie wytwarzanych ulegnie również zatrzymaniu i w ten sposób ustaje produkcja DNA. 6-merkaptopuryna stosowana w leczeniu ostrej białaczki jest potężnym inhibitorem syntezy DNA. Kwas inozynowy jest bardzo ważnym pośrednikiem w wytwa­rzaniu dwunukleotydowych składników DNA. Nukleotyd 6 MP łączy się bardzo ściśle z enzymami, które przekształcają kwas inozynowy we wspomniane dwunukleotydy, co pociąga za so­bą zatrzymanie syntezy DNA. Znając budowę chemiczną różnych ciał pośredniczących w syntezie DNA, chemik wytwarza zbliżone do nich związki różniące się tylko nieznacznie swą budową. Mogą one okazać się potężnymi antymetabolitami. Czynniki alkilujące: Pierwsze zetknięcie ze związkami alkilującymi, jakiego do­świadczyli masowo ludzie, nastąpiło w czasie I wojny świato­wej, gdy został użyty iperyt. Przystąpiono więc do badań, usi­łując znaleźć zarówno odtrutkę na ten gaz bojowy, jak i bar­dziej skuteczne jego pochodne. W wyniku tych badań spo­strzeżono, że gaz ten nie tylko wywołuje ciężkie oparzenia stykając się z ciałem, lecz działa ubocznie na szpik, obniżając produkcję krwinek białych. Ponieważ białaczka znamionuje się nadmierną liczbą krwinek białych we krwi, więc nasunął się logiczny wniosek, że iperyt lub jego pochodne mogą być użyteczne jako czynniki przeciwbiałaczkowe. Doniesienia z Ameryki ogłoszone wkrótce po II wojnie światowej ujaw­niły, że jedna z jego pochodnych, iperyt azotowy (oznaczany wciąż jeszcze zakodowanym wzorem HN2) okazała się istot­ nie użyteczna w leczeniu białaczki. Od tego czasu zsyntety* zowano tysiące rozmaitych podobnych związków alkilujących i wypróbowano ich działanie przeciwrakowe. Co najmniej tu­zin takich związków chemicznych stosuje się obecnie w lecze­niu niektórych nowotworów. Na rycinie 42 widać wyraźnie, że związki te wchodzą w bezpośrednią reakcję z drobinami! DNA. W tej reakcji grupy alkilowe zostają przyłączone do] drobiny DNA (stąd nazwa związków alkilujących), zapobiega­jąc w ten sposób użyciu drobiny do dalszego wytwarzania DNA i prowadząc do jego rozpadu. Antymetabolity i związki alkilujące działają w odmienny, sposób, ale prowadzą w końcu do tego samego wyniku — zatrzymania dalszego wytwarzania DNA i do zahamowania rozmnażania się komórek. Komórki nie tylko przestają się dzielić, lecz same giną, tak iż następuje nie tylko zahamowanie wzro­stu nowotworu, ale i jego całkowity rozpad. Trudno jest wyobrazić sobie, dlaczego środki chemiczne, które są równie trujące jak związki alkilujące, mogą nawet zabić komórki nowotworowe nie czyniąc szkody tkankom pra­widłowym.Aby móc zabić komórkę, związek alkilujący musi wniknąć do niej przez błonę komórkową. Musi on następnie dotrzeć do jądra komórki, w którym znajduje się DNA. Od chemicznej budowy związku alkilującego zależy, czy przeniknie on łatwo przez błoną, czy też zostanie przez nią zatrzy­many. Chemicy usiłują wytworzyć takie substancje, które będą łatwo wchłaniane przez komórki nowotworowe, lecz nie przez komórki prawidłowe. W ten sposób substancja trująca będzie umieszczona tam, gdzie jest pożądana, tj. w komórce nowo­tworowej. Podczas wędrówki związku alkilującego przez bło­nę komórki do jej jądra mogą działać na niego różne enzy­my, tak iż zostaje on przeistoczony w związek niezdolny już do reakcji z DNA. Taki unieczynniony związek może być wów­czas wydalony z komórki nie czyniąc jej szkody. Z tego po­wodu usiłuje chemik wytworzyć związki, które mogą być unieczynnione przez enzymy znajdujące się w komórkach prawi­dłowych, lecz których nie ma w komórkach nowotworowych. Może też chemik wytworzyć tzw. utajone czynniki alkilujące. Te związki chemiczne same przez się nie są toksyczne, lecz mogą być przekształcone w związki toksyczne przez enzymy komórkowe. Próbuje się obecnie opracować wzory związków, które mogą być przeistoczone w postać toksyczną przez en­zymy komórek nowotworowych, lecz nie przez enzymy komó­rek prawidłowych. Aby móc nakreślić typ takich wybiórczo działających przeciwrakowych środków chemicznych, trzeba posiąść pełną wiedzę o budowie chemicznej komórek nowo­tworowych i o tym, jak różnią się one od komórek prawidło­wych. Badanie chemii komórek nowotworowych stanowi waż­ny aspekt współczesnej nauki o nowotworach. W praktyce nie osiąga się nigdy tak doskonałego wybiór­czego działania związków przeciwrakowych. Nawet najlepsze antymetabolity i środki alkilujące wykazują niekorzystne dzia­łanie uboczne wywołane rozpadem komórek zdrowych. Komór­ki szpiku ulegają ustawicznie podziałowi, aby wytwarzać krwinki czerwone i białe, które mają krótki okres życia. Ta rozmnażająca się tkanka jest również wrażliwa na działanie środków przeciwrakowych i z tego powodu uszkodzenie szpi­ku jest właśnie tą przyczyną, która zmusza często klinicystę do zaniechania dalszego leczenia nawet wówczas, gdy guz ulega zniszczeniu. Odporność rozwi­nie się wtedy, gdy komórki nowotworowe stają się względnie nieprzenikliwe dla leku. Jeżeli został użyty środek utajony, odporność może powstać z powodu utraty aktywizujących enzymów komórkowych i w związku z tym nieprzeistaczania środka utajonego w postać czynną. Z drugiej strony, komórka I nowotworowa może zgromadzić dużą ilość enzymu unieczynniającego i chociaż do komórki mogła się przedostać duża ! dawka leku, to jednak zostanie on unieczynniony i wydalony, zanim zdoła wejść w reakcję z DNA. Inne środki przeciwrakowe: Aktynomycyna D i winkaleukoblastyna są naturalnymi związ­kami chemicznymi, z których pierwszy został wyosobniony z pleśni, drugi z rośliny (barwnika). Obydwa związki hamują syntezę DNA w sposób pośredni. Aktynomycyna D ma budo­wę bardzo złożoną, lecz o tak precyzyjnym ukształtowaniu, że łączy się ściśle z drobiną DNA. Z tego powodu nie może na­stąpić wytwarzanie informacyjnego RNA i zostaje zahamowa­na synteza enzymów niezbędnych do dalszego syntetyzowania DNA. Winkaleukoblastyna daje podobny wynik końcowy, lecz powoduje go nie dopuszczając aminokwasów do łączenia się z przenośnikowym RNA i do przenikania do rybosomów, gdzie się gromadzą i tworzą enzymy. Wykrycie przeciwrakowego działania asparaginy, która również jest enzymem, jest jednym z najbardziej interesują­cych odkryć w dziedzinie chemioterapii nowotworów. Wiado­mo jest obecnie, że niektóre rodzaje nowotworów wymagają aminokwasu zwanego asparaginą, prawdopodobnie do two­rzenia enzymów i innych składników komórki. Z tego powodu ten aminokwas jest zupełnie niezbędny dla nowotworu. Nato­miast nie jest on potrzebny komórce prawidłowej, gdyż ma ona zdolność wytwarzania go z prekursorów, zawartych w ko­mórce. Nowotwory wymagające obecności asparaginy pozostają ży­wotne i rosną, ponieważ, jako prawdziwe pasożyty, pobierają ją z krwi krążącej, do której została wydalona przez normalne komórki. Enzym asparaginaza przeistacza aminokwas asparaginę w inny bezużyteczny dla nowotworu związek. Ta metoda chemioterapii jest szczególnie dobra, ponieważ posługuje się związkiem nietoksycznym dla gospodarza, gdyż żadnej nor­malnej komórce ten aminokwas nie jest potrzebny. Asparaginazę wytwarza się obecnie w postaci czystej, a próby klinicz­ne, które są w toku, wykazują, że w połączeniu z innymi środ­kami działa ona skutecznie w leczeniu ostrej białaczki. Niestety, wiele innych rodzajów nowotworów nie jest wrażliwych na ten lek, prawdopodobnie z tego powodu, że same wytwa­rzają asparaginę. Wykrycie przeciwnowotworowego działania tego enzymu nastąpiło przypadkowo, gdy surowicę świnek morskich zasob­ną w asparaginazę podawano myszom chorym na takie nowo­twory, które wymagają asparaginazy jako niezbędnego ami­nokwasu. Mogą zapewne istnieć inne nowotwory, którym w pożywieniu otrzymywanym z organizmu gospodarza braku­je tego czy innego składnika odżywczego. Dalsze wszechstron­ne badania nad chemizmem różnych komórek nowotworowych, a niekiedy i prosty przypadek — jak opisany powyżej — po­mogą nam wyjaśnić dokładniej mechanizm powstawania róż­nic pomiędzy zachowaniem się komórek nowotworowych a ko­mórkami prawidłowymi. Znajomość tych różnic pozwoli z ko­lei wynaleźć leki, które będą odznaczać się wybiórczą tok­sycznością nowotworów.