Wspominaliśmy już, że aminy aromatyczne stanowią ważną grupę wśród rakotwórczych związków chemicznych. Wiele z nich, jak się okazało, jest potencjalnie niebezpiecznych dla człowieka. Jeden z tych związków — 2-acetyloaminofluoren był już dawniej badany z powodu swych owa­dobójczych właściwości. Stwierdzono, że ma on wybitne dzia­łanie rakotwórcze, a obecnie jest stosowany w szerokim za­kresie w badaniach doświadczalnych nad rakiem. Jest to związek w wysokim stopniu rakotwórczy; podany szczurom w pokarmie wywołuje u nich raka w różnych narzą­dach, głównie w wątrobie i w sutkach. Spostrzeżono, że rak powstaje przede wszystkim w narządach odległych od wrót wejścia, tj. od jamy ustnej. Nie powstawał on natomiast w skó­rze, nawet po wielokrotnym stosowaniu miejscowym, co na­sunęło myśl, że aktywnymi czynnikami rakotwórczymi mogą być produkty rozpadu metabolicznego tych związków. Aby sprawdzić tę hipotezę, zainicjowano wszechstronne badania zmierzające do poznania różnych metabolitów, z których więk­szość powstawała na drodze hydroksylacji. Istotę procesu sta­nowi zastąpienie atomów wodoru przez grupę hydroksylową. W ten bowiem sposób organizm przygotowuje zazwy­czaj do wydalenia ciała obce, jak np. leki, czyniąc je roz­puszczalnymi w wodzie. Kiedy jednak zsyntetyzowano roz­maite metabolity i zbadano ich aktywność rakotwórczą, to okazało się, że związki hydroksylowane były w swej więk­szości albo mniej aktywne niż związek macierzysty, albo — w wielu przypadkach — nawet zupełnie nieczynne. Takie spo­strzeżenia wydają się potwierdzać pogląd, że hydroksylacja rakotwórczych związków chemicznych jest procesem przeznaczonym do ich unieczynniania i wydalania. W przebiegu dal­szych badań odkryto, że pewien „nieoczekiwany" metabolit ra­kotwórczy związku chemicznego był również wydalany z mo­czem, przy czym grupa hydroksylowa znajdowała się przy atomie azotu, a nie przy którymkolwiek atomie węgla. Ten tak zwany związek N-hydroksylowy został później zsyntetyzowany w laboratorium i okazał się bardzo silny w swym działaniu rakotwórczym. Od czasu tych przełomowych spostrzeżeń odkryto, że kilka innych rakotwórczych amin aromatycznych wytwarza również N-hydroksylowe metabolity i że każdy z tych syn­tetycznych związków ma spotęgowane właściwości rakotwór­cze. Niektóre związki N-hydroksylowe przejawiały działanie rakotwórcze nawet u takich zwierząt, u których związek ma­cierzysty nie wykazywał tej aktywności. Okazało się później, że te niewrażliwe zwierzęta nie mogły metabolizować amin aromatycznych do poziomu związków N-hydroksylowych. Ze wszystkich wspomnianych spostrzeżeń wynikało jasno, że proces metaboliczny biorący udział w hydroksylowaniu atomu azotu jest zarazem procesem wzbudzającym w ustroju reakcję rakotwórczą na aminy aromatyczne. Zasadniczo pro­ces ten nie różni się wiele od innego tzw. pierścieniowego me­tabolizmu hydroksylacji, który zazwyczaj prowadzi do utraty czynności rakotwórczych i prawdopodobnie wywodzi się z re­akcji gospodarza zmierzającej do wydalenia z organizmu ob­cych ciał trujących. Mamy więc do czynienia z takim zaburze­niem procesu metabolicznego, które prowadzi raczej do uczyn­niania, niż do dezaktywizacji rakotwórczych związków chemicznych. Związki nitrozowe: W ostatnich latach zostały wykryte inne rodzaje rakotwór­czych związków chemicznych, które wymagają metaboliczne­go przeistoczenia w formę czynną, by mogły wywołać nowo­twory. Spośród tych substancji największe zainteresowanie wzbudzają tak zwane związki nitrozowe, zarówno ze stano­wiska doświadczalnego, jak i ze względu na ich potencjalne znaczenie jako środowiskowych czynników rakotwórczych. Są to związki najprostsze spośród wszystkich znanych rako­twórczych związków chemicznych. Natomiast, jeśli ten związek jest podawany szczurom w dawce bardzo małej, aby zmniejszyć możliwość ostrego uszkodzenia wątroby, to w końcu rozwija się u tych zwierząt rak wątroby i nerek. Ważne jest również, że można wywołać raka już po jednej dawce tego środka che­micznego. Rak w ten sposób wywołany może ujawnić się do­piero po wielu miesiącach od chwili podania tej jednej daw­ki, choć jest wiadome, że dwumetylonitrozoamina ulega szybko przemianie i może utrzymać się w stanie niezmienionym tylko w ciągu kilku godzin. Inną ważną cechą nitrozoamin jest szeroki zakres działania, który jest prawdopodobnie szerszy, niż u wszystkich innych chemicznych związków rakotwórczych. Jakkolwiek badania doświadczalne prowadzono przeważnie na szczurach, to jed­nak rozmaite nitrozoaminy, które uzyskiwano przez wprowa­dzenie zmian w łańcuchach bocznych, działają rako­twórczo u licznych gatunków zwierząt, jak małpy i inne ssaki oraz ryby i ptaki. Ponadto nitrozoaminy wywołują nowotwory w wiciu narządach: w nerkach, płucach, przełyku, w pęcherzu moczowym, a nawet w mózgu. Wspominaliśmy już, że związki nitrozowe ulegają szybko przemianom metabolicznym w organizmie. Przypuszcza się więc, że związki te nie są rakotwórcze same przez się, lecz że tę właściwość ma jakaś substancja, która powstaje w prze­biegu rozpadu metabolicznego. Charakter tych pośrednich bio­logicznie czynnych metabolitów nie został dotychczas pozna­ny dokładnie, ale została już ustalona kolejność reakcji zacho­dzących w procesie metabolizmu dwumetylonitrozoaminy. Z przeprowadzonych badań wynika, że — jak się wyda­je — zasadniczym etapem metabolicznym w procesie rozpadu tego związku chemicznego jest powstanie produktu pośred­niego, który utrzymuje się niezmiernie krótko z powo­du swej znacznej nietrwałości. Taki wybitnie reaktywny me­tabolit jest jednak w stanie zmienić składniki komórkowe i wywołać tym samym stałe uszkodzenie wątroby, mogące ostatecznie doprowadzić do powstania nowotworu. Niniejszy krótki zarys rozwoju współczesnych poglądów na Bechanizm działania chemicznych czynników rakotwórczych musiał być z konieczności przedstawiony w formie bardzo prostej, ponieważ wiele teorii jest opartych na skomplikowa­nych koncepcjach chemicznych. Ważną cechą dobrze uwypukloną w obydwu przykładach było położenie nacisku na badanie metabolizmu związków ra­kotwórczych. Z tego postępowania rozwinęła się koncepcja o roli tzw. reaktywnych rakotwórczych substancji pośrednich. Wszystko to stanowiło odejście od konwencjonalnego podej­ścia chemicznego i dążenie do stosowania nowych metod bio­chemicznych, zwłaszcza tych metod, które zostały opracowa­ne dla identyfikowania niezmiernie drobnych cząstek meta­bolitów, z których większość jest bardzo nietrwała i z tego powodu trudna do wyosobnienia. Koncepcja o działaniu reaktywnych metabolitów rakotwór­czych jest obecnie dokładnie sprawdzana na różnorodnych chemicznych związkach rakotwórczych. Jest nadzieja, że ten kierunek, polegający na dążeniu do określania charakteru reaktywnych metabolitów rakotwórczych, pozwoli również po­znać charakterystykę tych składników komórki, które uczest­niczą w procesach przemiany złośliwej. Biologia molekularna indukowania nowotworów: Zarówno komórkowe, jak i molekularne mechanizmy wywo­ływania nowotworów przez związki chemiczne są wciąż jeszcze słabo poznane. Nic w tym dziwnego, gdyż wiele złożonych procesów, związanych z czynnościami prawidłowych komórki, rozumiemy także tylko częściowo. Panuje pogląd, że przemiana komórki prawidłowej w komórkę nowotworową jest zjawiskiem nieodwracalnym, bowiem prowadzi do rozwoju komórek mających nowe cechy wzrostu i nie poddających regulacyjnym mechanizmom ustroju. W związku z powyższym jest bardzo prawdopodobne, że ta zmiana pociąga za sobą w aparacie genetycznym komórki 'any, które są odpowiedzialne za prawidłowy rozwój i roz­mnażanie się komórek. Te dro­biny DNA mają długi „kręgosłup" zbudowany z wielokrotnie powtarzających się grup fosforanowych, pięciowęglowych cukrów (dezoksyryboza) oraz grup bocznych odchodzących w regularnych odstępach — zasad. Otóż właśnie ów ściśle określony porządek rozmieszczenia czterech zasad: guaniny, adeniny, cytozyny i tyminy działa jako matryca dostarczają­ca w postaci kodu szczegółowych informacji dla syntezy wie­lu tysięcy protein niezbędnych dla życia i czynności komórek. Do wytłumaczenia procesu przemiany komórki prawidłowej w złośliwą przez chemiczne związki rakotwórcze były wysu­nięte dwie teorie. Pierwsza utrzymuje, że istota mechanizmu przemiany polega na bezpośrednim oddziaływaniu reaktywne­go metabolitu rakotwórczego na kwas dezoksyrybonukleino­wy (DNA) i w ten sposób następuje chemiczna modyfikacja DNA. Druga hipoteza przyjmuje, że pierwszym celem na któ­ry działa czynnik rakotwórczy, jest modyfikacja białek cyto-plazmy. Jakkolwiek nie jest jasne, w jaki sposób te zmiany w białkach cytoplazmy mogą sprawić, aby komórka mogła nabrać nowych, stałych cech dziedzicznych, to jednak w opi­nii wielu osób hipoteza ta odpowiada najlepiej spostrzeganym faktom.